3D打印技術(shù)在藥物制劑中的應(yīng)用和挑戰(zhàn)
時間：2019-04-28 15:02 來源：南極熊 作者：中國3D打印網(wǎng) 閱讀：次
3D打印（three-dimensional printing，3DP）是通過建立數(shù)字模型層層疊加，逐層打印所需3D產(chǎn)品的技術(shù)。3D打印也被稱作“快速成型”（rapid forming），“固體自由成型”（solid free forming）和“增材制造”（additive manufacturing）。為響應(yīng)標準術(shù)語的要求，美國機械工程師協(xié)會采用“增材制造”作為首選術(shù)語，而不是“3D打印”。無論是“增材制造”還是“3D 打印”，關(guān)鍵的區(qū)別在于最終產(chǎn)品來自原材料的連續(xù)疊加，而不受設(shè)備和材料幾何形狀的影響。3D打印技術(shù)具有較高的靈活性，可選用不同性能的材料，如塑料、金屬、石膏、聚合物、復(fù)合材料甚至活體細胞，經(jīng)過合理設(shè)計，控制打印過程中的工藝參數(shù)與系統(tǒng)參數(shù)，從而制備出具有各種幾何形狀和功能的三維產(chǎn)品。近幾十年， 3D打印技術(shù)發(fā)展十分迅速，在航天航空、機械制造、建筑工程及生物醫(yī)學(xué)工程等領(lǐng)域均得到了實際應(yīng)用。然而，它在制藥領(lǐng)域仍處于起步階段。自20世紀90年代初期以來，很多研究機構(gòu)一直在進行對3D打印藥物遞送裝置（drug delivery device，DDD）在藥物制劑中應(yīng)用的研究，直到2015年7月，全球首款由3D打印技術(shù)研發(fā)制備的左乙拉西坦速溶片（商品名：Spritam®）獲得美國FDA批準上市，從而使3D打印技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域獲得了極大的關(guān)注，也引發(fā)了國內(nèi)外科學(xué)家新一輪的研究熱潮。本文對近年來應(yīng)用較多的 3D打印技術(shù)及其在藥物制劑中的應(yīng)用進行綜述。
1 3D打印技術(shù)的分類
3D打印的核心思想最早起源19世紀末的美國，但是直到20世紀80年代中期才有了雛形，1986年美國人Charles Hull應(yīng)用立體光固化成型技術(shù)（SLA）發(fā)明了第一臺3D打印機。按 照 美 國 材 料 與 試 驗 協(xié) 會（American Society for Testing and Materials，ASTM）國際標準組織F42增材制造技術(shù)委員會（ASTM International Technical Committee F42 on Additive Manufacturing Technologies）的分類，增材制造技術(shù)有7種成型工藝，如表1所示。
應(yīng)用在藥物制劑領(lǐng)域的主要3D打印技術(shù)包括：黏結(jié)劑噴射技術(shù)、材料擠壓技術(shù)、SLA。
1.1 黏結(jié)劑噴射技術(shù)
黏結(jié)劑噴射技術(shù)是用于制劑生產(chǎn)的主要3D打印技術(shù)。典型黏結(jié)劑噴射型3D打印機如圖1所示。在該示意圖中，首先用鋪粉輥將粉末均勻地鋪在打印機操作臺上，打印頭在設(shè)定好的路徑下，以精確的速度將含有黏結(jié)劑或者藥物的液滴噴射到粉末床上。然后，操作臺下降一定距離，再鋪灑粉末、滴加液體，如此反復(fù)，按照“分層制造、逐層疊加”的原理制備出所需產(chǎn)品。打印過程中未結(jié)合的粉末用作打印產(chǎn)品的支撐材料；打印機內(nèi)的液體制劑可以僅含有黏結(jié)劑，粉末床可含有活性藥物成分（API）和其他賦形劑；也可以將API 作為溶液或納米顆粒懸浮液噴射到粉末床上。
該技術(shù)工藝操作中，可調(diào)節(jié)的參數(shù)主要包括：打印液的流速和液滴直徑，噴頭移動速度，噴嘴與粉末床的距離，粉末鋪層厚度，噴涂的次數(shù)、角度和位置，滴間距和線間距，以及打印飽和系數(shù)等。通過對這些參數(shù)的調(diào)節(jié)，可獲得所需制劑的微觀結(jié)構(gòu)特性、載藥特性等。黏結(jié)劑噴射技術(shù)的固化機制與濕法制粒機制相同：在顆粒之間形成基于黏結(jié)劑的固體橋或通過溶解和重結(jié)晶來形成顆粒。同傳統(tǒng)制粒技術(shù)一樣，使用黏結(jié)劑噴射技術(shù)時溶劑的選擇和粉末的性質(zhì)會對干燥后API的晶型產(chǎn)生影響。由于與傳統(tǒng)制劑生產(chǎn)中使用的制粒技術(shù)有諸多相似之處，黏結(jié)劑噴射技術(shù)有廣泛可選的原輔料種類并且在藥物制劑中的應(yīng)用前景廣闊。
1.2 材料擠壓技術(shù)
材料擠壓技術(shù)是全球范圍內(nèi)最廣泛使用的3D打印技術(shù)，藥物制劑領(lǐng)域?qū)υ摷夹g(shù)的關(guān)注度也不斷增長。在打印過程中，材料從機器噴嘴擠出，與需要粉末床的黏結(jié)劑噴射技術(shù)不同，材料擠壓技術(shù)可以在任何基板上進行打印。但是，由于缺少粉末床，擠出的物體通常需要較多的支撐材料。各種各樣的材料都可以被用于材料擠壓技術(shù)，包括熔融聚合物、漿料、膠體懸浮液、硅膠和其他半固體材料。
材料擠壓技術(shù)中最常見的是FDM。FDM是通過把熱熔性材料加熱到臨界狀態(tài)，使其呈現(xiàn)半流體狀態(tài)，然后噴頭會在軟件控制下沿設(shè)計好的軌跡運動，將半流動狀態(tài)的材料擠壓出來，材料瞬時凝固，層層打印成所需的產(chǎn)品。與其他擠出系統(tǒng)使用液體或半固體材料進行打印不同的是，F(xiàn)DM系統(tǒng)使用固體聚合物材料，將其驅(qū)動到加熱的噴頭中進行熔融打印。FDM主要工藝參數(shù)包括噴嘴直徑、噴頭溫度、填充速度、擠出速度、分層厚度、環(huán)境溫度、延遲時間等。
相對于黏結(jié)劑噴射技術(shù)，F(xiàn)DM和其他擠出系統(tǒng)具有更簡單的設(shè)備和更靈活的產(chǎn)品設(shè)計能力，尤其是對于復(fù)雜藥物制劑的設(shè)計。缺點包括打印過程需要加熱，需要打印支撐材料和較慢的打印速度，而且通常擠出材料比噴射材料更黏稠，這會增加打印過程中啟動和停止打印流體流動所需的時間。盡管材料擠壓技術(shù)具有局限性，但該技術(shù)簡單且靈活，已被開始用于藥物制劑產(chǎn)品的開發(fā)。
1.3 立體光固化成型技術(shù)
SLA是最早商業(yè)化使用的3D打印技術(shù)之一。SLA成型機按英文全稱“stereo lithography apparatus”可直譯為“立體平板印刷設(shè)備”，我國通常稱之為立體光固化成型機，它是實現(xiàn)容器內(nèi)光聚合工藝的一類增材制造裝備。SLA工作原理為使用紫外（UV）激光光束通過數(shù)控裝置控制的掃描器，按設(shè)計的掃描路徑照射到液態(tài)光敏材料表面，使表面特定區(qū)域內(nèi)的一層材料固化后，升降臺下降一定距離，固化層上覆蓋另一層液態(tài)光敏材料，再進行第二層掃描，第二固化層牢固地黏結(jié)在前一固化層上，這樣一層層疊加而成三維產(chǎn)品。SLA技術(shù)需要控制的主要參數(shù)是固化層的厚度，其主要取決于光敏材料所暴露的光能量。另外，光敏材料的選擇也是至關(guān)重要的，應(yīng)能滿足用紫外光照射時的快速固化。
SLA技術(shù)已成功應(yīng)用于組織工程 [19] 和定制外科植入物的原型制作。SLA打印的高精度和高分辨率使其成為制備具有復(fù)雜內(nèi)部結(jié)構(gòu)的藥物遞送系統(tǒng)的有吸引力的方法 [21]。在藥物制劑領(lǐng)域，SLA已經(jīng)被研究用于制造透皮貼劑、環(huán)形片劑和微針等，使用的基礎(chǔ)材料為聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）。
然而， SLA也有一定的局限性，阻礙了其在藥品制造領(lǐng)域的使用。首先，其在藥物制劑中的使用受到生物相容性光聚合材料的限制。其次，SLA主要使用單一材料打印，很難用于制造使用多種材料的制劑，例如復(fù)雜載藥結(jié)構(gòu)制劑。最后，為了能夠制造具有更高藥物載量的釋藥系統(tǒng)，原料藥必須充分溶解于聚合物中，但現(xiàn)有研究表明，溶解于光聚合物中的藥物載量僅有1%~5.9%，而這限制了SLA在高載藥釋藥系統(tǒng)中的應(yīng)用。但有研究顯示，SLA可以實現(xiàn)含有均勻混懸顆粒的聚合物（載藥高達 53%）的打印，從而解決載藥量低的問題。
2 3D打印技術(shù)在藥物制劑中的應(yīng)用
麻省理工學(xué)院Sachs等曾于1998年申請了全球首個3D打印技術(shù)專利，該專利起初主要被用于汽車部件生產(chǎn)等方面，后來逐漸用于醫(yī)用假體、組織工程材料、醫(yī)療器械與釋藥系統(tǒng)。2013年以前，每年發(fā)表的基于3D打印技術(shù)的釋藥系統(tǒng)相關(guān)SCI論文不到20篇；然而，當人們認為3D打印技術(shù)用于藥物研發(fā)尚在起步階段時，美國FDA已批準了全球首個應(yīng)用3D打印技術(shù)的新藥。因此，技術(shù)的發(fā)展速度往往出人意料。在藥物制劑領(lǐng)域，該技術(shù)具有空間分布精確、釋放精準、藥物劑量可控等優(yōu)勢，彌補了傳統(tǒng)制藥技術(shù)的不足，發(fā)展前景極為廣闊。以下重點對3D打印技術(shù)在幾種常見劑型，如片劑、植入劑、透皮給藥制劑中的應(yīng)用進行概述。
2.1 片劑
研究人員最早使用黏結(jié)劑噴射技術(shù)進行3D打印片劑的開發(fā)工作，Katstra等使用黏結(jié)劑噴射技術(shù)，通過調(diào)節(jié)黏結(jié)劑或聚合物濃度，獲得了與傳統(tǒng)制造工藝硬度和脆碎度相當?shù)钠瑒�；然而，相比于使用傳統(tǒng)壓片工藝制備的片劑，使用黏結(jié)劑噴射3D打印技術(shù)制備的片劑通常更加疏松多孔且更易碎。
Aprecia公司在收購麻省理工學(xué)院3D藥物打印技術(shù)后，開發(fā)了名為 ZipDose的技術(shù)平臺，并以3D打印的模式層層制備Spritam®片劑，規(guī)格包括250、500、750 和1000 mg。該制劑內(nèi)部呈多孔狀，內(nèi)表面積大，且制劑表面覆蓋有親水材質(zhì)，當用一口液體服用時，Spritam® 在口腔中平均崩解時間為11s（范圍為2~27s），產(chǎn)生可吞咽的小顆粒。通過實驗比較，Spritam® 速溶片在水中的擴散程度要明顯大于傳統(tǒng)片劑，在少量水中4s即完全崩散。相比于傳統(tǒng)藥品， Spritam® 最大優(yōu)勢就是能讓兒童、老人或有精神障礙等吞咽困難的患者更好地服藥，此外，其載藥量高（即輔料少）是該技術(shù)的另一個重要特點。
隨著3D打印技術(shù)的不斷發(fā)展，其在緩控釋制劑制備上的優(yōu)勢越發(fā)突出。張惠檄等 [33] 使用擠壓式3D打印技術(shù)打印了不同形狀的阿司匹林雙層片，包括速釋層包合緩釋層的包合打印雙層片、速釋層在外緩釋層在內(nèi)的同心圓柱體打印片，以及速釋層在內(nèi)緩釋層在外的同心圓柱體打印雙層片。將3D打印阿司匹林雙層片與傳統(tǒng)壓片機壓制的阿司匹林雙層片進行比對，各制劑起始均由速釋層快速釋放，打印雙層片的初始釋放比傳統(tǒng)雙層片更快，且最終釋放量明顯高于壓片雙層片；而且3D打印機打印的不同形狀的片劑具有不同的釋放曲線，表明通過程序化設(shè)計打印片結(jié)構(gòu)，可以獲得所需藥物釋放行為的片劑。Khaled等使用擠壓式3D打印技術(shù)制備了含5種藥物的復(fù)方片劑（見圖 2），用于心血管疾病的治療，該制劑包含 2 種獨立的釋放機制，其中阿司匹林和氫氯噻嗪為速釋部分，普伐他丁、阿替洛爾和雷米普利為緩釋部分。制備工藝為將不同原輔料進行搭配，制備成適宜擠出的軟材，采用材料擠壓式3D打印機按照計算機CAD模型設(shè)計的結(jié)構(gòu)，使用特定的噴頭擠出不同組分的軟材，然后將打印的片劑置于烘箱中干燥固化，即得所需制劑產(chǎn)品。體外釋放試驗表明，該制劑能夠同時滿足5種藥物的釋放，且實驗結(jié)果表明藥物與輔料之間無明顯相互作用。該類復(fù)方片劑的研究表明，可以將單個藥物根據(jù)用藥需求組合成復(fù)雜制劑從而生產(chǎn)個性化藥片，解決藥物不相容的問題，并提高患者服藥的順應(yīng)性。
Justyna 等采用 FDM 研制了潑尼松龍緩釋片：首先，將聚乙烯醇（PVA）絲材在潑尼松龍甲醇溶液中浸泡 24h，使其充分載藥，然后放入烘箱中干燥至恒重，通過計算機軟件設(shè)計片劑打印參數(shù)和調(diào)節(jié)片劑三維尺寸等參數(shù)，即可打印得到不同規(guī)格（2 ~ 10 mg）的潑尼松龍緩釋片。利用 FDM 制備片劑時，常規(guī)的絲材浸泡式方法存在載藥量低的問題。Pietrzak 等提出了通過熱熔擠出技術(shù)（HME）和 FDM 配合使用打印片劑的策略，使其實現(xiàn)高載藥量的速釋或緩釋目標，并使用該技術(shù)制備了茶堿控釋片。研究中，首先使用 HME 將茶堿和丙烯酸樹脂（Eudragit RL）的物理混合物熔融加工成載有茶堿的絲材；利用計算機軟件設(shè)計擬定尺寸的膠囊形片劑；使用 FDM 3D打印機將載有茶堿的絲材根據(jù)設(shè)計的圖形打印成片劑；3D打印片劑的 SEM 圖像顯示片劑由 200 μm 的薄層逐層打印而成（見圖 3），載藥量高達 50%。并且僅通過調(diào)節(jié)計算機模型設(shè)計即可制得不同規(guī)格及大小的茶堿控釋片（見圖 4）。與其他 3D打印材料相比，采用基于 HME 技術(shù)制備的絲材作為 FDM 3D 打印機的起始材料具有載藥量高、易于存儲等諸多優(yōu)點。
Wang等采用立體光固化成型技術(shù)以PEGDA為單體（即合成聚合物的小分子化合物），苯基雙 (2，4，6-三甲基苯甲�；�) 氧化磷為光引發(fā)劑，分別以 4-氨基水楊酸和對乙酰氨基酚為模型藥物，添加聚乙二醇（PEG）300 到打印液中，制備出具有特定釋藥行為的“甜甜圈”形狀的緩釋片（見圖 5） [23]。其中 4-氨基水楊酸和對乙酰氨基酚的載藥量分別為 5.40%和5.69%，整個打印過程中，藥物幾乎未發(fā)生任何降解；而此前的FDM 3D打印試驗顯示，在打印過程中 4-氨基水楊酸緩釋片降解率高達50%。研究證明， SLA 適用于遇熱不穩(wěn)定藥物制劑的制備。
此外，不同于傳統(tǒng)壓片工藝， 3D打印技術(shù)可以將藥物準確定位于片劑中間或特定部位，除了能精確地控制載藥量外，還能起到對藥物的保護作用，并防止有毒或高活性藥物在生產(chǎn)過程中帶來的勞保問題。
1 3D打印技術(shù)的分類
3D打印的核心思想最早起源19世紀末的美國，但是直到20世紀80年代中期才有了雛形，1986年美國人Charles Hull應(yīng)用立體光固化成型技術(shù)（SLA）發(fā)明了第一臺3D打印機。按 照 美 國 材 料 與 試 驗 協(xié) 會（American Society for Testing and Materials，ASTM）國際標準組織F42增材制造技術(shù)委員會（ASTM International Technical Committee F42 on Additive Manufacturing Technologies）的分類，增材制造技術(shù)有7種成型工藝，如表1所示。
1.1 黏結(jié)劑噴射技術(shù)
黏結(jié)劑噴射技術(shù)是用于制劑生產(chǎn)的主要3D打印技術(shù)。典型黏結(jié)劑噴射型3D打印機如圖1所示。在該示意圖中，首先用鋪粉輥將粉末均勻地鋪在打印機操作臺上，打印頭在設(shè)定好的路徑下，以精確的速度將含有黏結(jié)劑或者藥物的液滴噴射到粉末床上。然后，操作臺下降一定距離，再鋪灑粉末、滴加液體，如此反復(fù)，按照“分層制造、逐層疊加”的原理制備出所需產(chǎn)品。打印過程中未結(jié)合的粉末用作打印產(chǎn)品的支撐材料；打印機內(nèi)的液體制劑可以僅含有黏結(jié)劑，粉末床可含有活性藥物成分（API）和其他賦形劑；也可以將API 作為溶液或納米顆粒懸浮液噴射到粉末床上。
1.2 材料擠壓技術(shù)
材料擠壓技術(shù)是全球范圍內(nèi)最廣泛使用的3D打印技術(shù)，藥物制劑領(lǐng)域?qū)υ摷夹g(shù)的關(guān)注度也不斷增長。在打印過程中，材料從機器噴嘴擠出，與需要粉末床的黏結(jié)劑噴射技術(shù)不同，材料擠壓技術(shù)可以在任何基板上進行打印。但是，由于缺少粉末床，擠出的物體通常需要較多的支撐材料。各種各樣的材料都可以被用于材料擠壓技術(shù)，包括熔融聚合物、漿料、膠體懸浮液、硅膠和其他半固體材料。
材料擠壓技術(shù)中最常見的是FDM。FDM是通過把熱熔性材料加熱到臨界狀態(tài)，使其呈現(xiàn)半流體狀態(tài)，然后噴頭會在軟件控制下沿設(shè)計好的軌跡運動，將半流動狀態(tài)的材料擠壓出來，材料瞬時凝固，層層打印成所需的產(chǎn)品。與其他擠出系統(tǒng)使用液體或半固體材料進行打印不同的是，F(xiàn)DM系統(tǒng)使用固體聚合物材料，將其驅(qū)動到加熱的噴頭中進行熔融打印。FDM主要工藝參數(shù)包括噴嘴直徑、噴頭溫度、填充速度、擠出速度、分層厚度、環(huán)境溫度、延遲時間等。
相對于黏結(jié)劑噴射技術(shù)，F(xiàn)DM和其他擠出系統(tǒng)具有更簡單的設(shè)備和更靈活的產(chǎn)品設(shè)計能力，尤其是對于復(fù)雜藥物制劑的設(shè)計。缺點包括打印過程需要加熱，需要打印支撐材料和較慢的打印速度，而且通常擠出材料比噴射材料更黏稠，這會增加打印過程中啟動和停止打印流體流動所需的時間。盡管材料擠壓技術(shù)具有局限性，但該技術(shù)簡單且靈活，已被開始用于藥物制劑產(chǎn)品的開發(fā)。
1.3 立體光固化成型技術(shù)
SLA是最早商業(yè)化使用的3D打印技術(shù)之一。SLA成型機按英文全稱“stereo lithography apparatus”可直譯為“立體平板印刷設(shè)備”，我國通常稱之為立體光固化成型機，它是實現(xiàn)容器內(nèi)光聚合工藝的一類增材制造裝備。SLA工作原理為使用紫外（UV）激光光束通過數(shù)控裝置控制的掃描器，按設(shè)計的掃描路徑照射到液態(tài)光敏材料表面，使表面特定區(qū)域內(nèi)的一層材料固化后，升降臺下降一定距離，固化層上覆蓋另一層液態(tài)光敏材料，再進行第二層掃描，第二固化層牢固地黏結(jié)在前一固化層上，這樣一層層疊加而成三維產(chǎn)品。SLA技術(shù)需要控制的主要參數(shù)是固化層的厚度，其主要取決于光敏材料所暴露的光能量。另外，光敏材料的選擇也是至關(guān)重要的，應(yīng)能滿足用紫外光照射時的快速固化。
SLA技術(shù)已成功應(yīng)用于組織工程 [19] 和定制外科植入物的原型制作。SLA打印的高精度和高分辨率使其成為制備具有復(fù)雜內(nèi)部結(jié)構(gòu)的藥物遞送系統(tǒng)的有吸引力的方法 [21]。在藥物制劑領(lǐng)域，SLA已經(jīng)被研究用于制造透皮貼劑、環(huán)形片劑和微針等，使用的基礎(chǔ)材料為聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）。
然而， SLA也有一定的局限性，阻礙了其在藥品制造領(lǐng)域的使用。首先，其在藥物制劑中的使用受到生物相容性光聚合材料的限制。其次，SLA主要使用單一材料打印，很難用于制造使用多種材料的制劑，例如復(fù)雜載藥結(jié)構(gòu)制劑。最后，為了能夠制造具有更高藥物載量的釋藥系統(tǒng)，原料藥必須充分溶解于聚合物中，但現(xiàn)有研究表明，溶解于光聚合物中的藥物載量僅有1%~5.9%，而這限制了SLA在高載藥釋藥系統(tǒng)中的應(yīng)用。但有研究顯示，SLA可以實現(xiàn)含有均勻混懸顆粒的聚合物（載藥高達 53%）的打印，從而解決載藥量低的問題。
2 3D打印技術(shù)在藥物制劑中的應(yīng)用
麻省理工學(xué)院Sachs等曾于1998年申請了全球首個3D打印技術(shù)專利，該專利起初主要被用于汽車部件生產(chǎn)等方面，后來逐漸用于醫(yī)用假體、組織工程材料、醫(yī)療器械與釋藥系統(tǒng)。2013年以前，每年發(fā)表的基于3D打印技術(shù)的釋藥系統(tǒng)相關(guān)SCI論文不到20篇；然而，當人們認為3D打印技術(shù)用于藥物研發(fā)尚在起步階段時，美國FDA已批準了全球首個應(yīng)用3D打印技術(shù)的新藥。因此，技術(shù)的發(fā)展速度往往出人意料。在藥物制劑領(lǐng)域，該技術(shù)具有空間分布精確、釋放精準、藥物劑量可控等優(yōu)勢，彌補了傳統(tǒng)制藥技術(shù)的不足，發(fā)展前景極為廣闊。以下重點對3D打印技術(shù)在幾種常見劑型，如片劑、植入劑、透皮給藥制劑中的應(yīng)用進行概述。
2.1 片劑
研究人員最早使用黏結(jié)劑噴射技術(shù)進行3D打印片劑的開發(fā)工作，Katstra等使用黏結(jié)劑噴射技術(shù)，通過調(diào)節(jié)黏結(jié)劑或聚合物濃度，獲得了與傳統(tǒng)制造工藝硬度和脆碎度相當?shù)钠瑒�；然而，相比于使用傳統(tǒng)壓片工藝制備的片劑，使用黏結(jié)劑噴射3D打印技術(shù)制備的片劑通常更加疏松多孔且更易碎。
Aprecia公司在收購麻省理工學(xué)院3D藥物打印技術(shù)后，開發(fā)了名為 ZipDose的技術(shù)平臺，并以3D打印的模式層層制備Spritam®片劑，規(guī)格包括250、500、750 和1000 mg。該制劑內(nèi)部呈多孔狀，內(nèi)表面積大，且制劑表面覆蓋有親水材質(zhì)，當用一口液體服用時，Spritam® 在口腔中平均崩解時間為11s（范圍為2~27s），產(chǎn)生可吞咽的小顆粒。通過實驗比較，Spritam® 速溶片在水中的擴散程度要明顯大于傳統(tǒng)片劑，在少量水中4s即完全崩散。相比于傳統(tǒng)藥品， Spritam® 最大優(yōu)勢就是能讓兒童、老人或有精神障礙等吞咽困難的患者更好地服藥，此外，其載藥量高（即輔料少）是該技術(shù)的另一個重要特點。
Justyna 等采用 FDM 研制了潑尼松龍緩釋片：首先，將聚乙烯醇（PVA）絲材在潑尼松龍甲醇溶液中浸泡 24h，使其充分載藥，然后放入烘箱中干燥至恒重，通過計算機軟件設(shè)計片劑打印參數(shù)和調(diào)節(jié)片劑三維尺寸等參數(shù)，即可打印得到不同規(guī)格（2 ~ 10 mg）的潑尼松龍緩釋片。利用 FDM 制備片劑時，常規(guī)的絲材浸泡式方法存在載藥量低的問題。Pietrzak 等提出了通過熱熔擠出技術(shù)（HME）和 FDM 配合使用打印片劑的策略，使其實現(xiàn)高載藥量的速釋或緩釋目標，并使用該技術(shù)制備了茶堿控釋片。研究中，首先使用 HME 將茶堿和丙烯酸樹脂（Eudragit RL）的物理混合物熔融加工成載有茶堿的絲材；利用計算機軟件設(shè)計擬定尺寸的膠囊形片劑；使用 FDM 3D打印機將載有茶堿的絲材根據(jù)設(shè)計的圖形打印成片劑；3D打印片劑的 SEM 圖像顯示片劑由 200 μm 的薄層逐層打印而成（見圖 3），載藥量高達 50%。并且僅通過調(diào)節(jié)計算機模型設(shè)計即可制得不同規(guī)格及大小的茶堿控釋片（見圖 4）。與其他 3D打印材料相比，采用基于 HME 技術(shù)制備的絲材作為 FDM 3D 打印機的起始材料具有載藥量高、易于存儲等諸多優(yōu)點。
Wang等采用立體光固化成型技術(shù)以PEGDA為單體（即合成聚合物的小分子化合物），苯基雙 (2，4，6-三甲基苯甲�；�) 氧化磷為光引發(fā)劑，分別以 4-氨基水楊酸和對乙酰氨基酚為模型藥物，添加聚乙二醇（PEG）300 到打印液中，制備出具有特定釋藥行為的“甜甜圈”形狀的緩釋片（見圖 5） [23]。其中 4-氨基水楊酸和對乙酰氨基酚的載藥量分別為 5.40%和5.69%，整個打印過程中，藥物幾乎未發(fā)生任何降解；而此前的FDM 3D打印試驗顯示，在打印過程中 4-氨基水楊酸緩釋片降解率高達50%。研究證明， SLA 適用于遇熱不穩(wěn)定藥物制劑的制備。
此外，不同于傳統(tǒng)壓片工藝， 3D打印技術(shù)可以將藥物準確定位于片劑中間或特定部位，除了能精確地控制載藥量外，還能起到對藥物的保護作用，并防止有毒或高活性藥物在生產(chǎn)過程中帶來的勞保問題。
(責任編輯：admin)
未來，3D打印將為供應(yīng)鏈帶
選區(qū)激光熔化SLM過程中打
3D打印熱潮已過，下步將如
干貨：3D打印在一汽大眾汽
3D打印機為何能在環(huán)保問題
3D打印為供應(yīng)鏈帶來意想不最新內(nèi)容
各類3D打印成型技熱點內(nèi)容
